โรงเรียนมุกดาลัย เดิมชื่อว่า โรงเรียนประจำอำเภอมุกดาหาร “ทรงวิทยา” ตั้งขึ้นเมื่อ พ.ศ. 2453 สมัยพระยาสมุทรศักดารักษ์ ดำรงตำแหน่งเป็นนายอำเภอมุกดาหาร โดยมี นายหนู ศรีสุริยจันทร์ ดำรงตำแหน่งเป็นครูใหญ่คนแรก ต่อมา พ.ศ. 2461 เมื่อสมัย รองอำมาตย์โทขุนผดุงนิคมเขต(พระปทุมเทวาภิบาล)เป็นนายอำเภอ นายคี รัตนกาล ครูใหญ่ ได้ขอบริจาคเงินจากประชาชน และข้าราชการ ก่อสร้างอาคารเรียนถาวร ก่ออิฐถือปูนทรงมะลิลาขึ้นตามแบบแปลนของอำมาตย์ เอกพระยาพนมคธานุรักษ์ ผู้ว่าราชการจังหวัดนครพนม โดยมีนายอำเภอเมืองมุกดาหารเป็นผู้ควบคุมการก่อสร้าง และก่อสร้างในที่นาของราษฎร ซึ่งมีขนาดกว้าง 93 เมตร ยาว 280 เมตรโดยมีอาณาเขตดังนี้ ทิศเหนือ จด ถนนหลวง ทิศใต้ จด ที่ราษฎร ทิศตะวันออก จด บ้านพักนายอำเภอ ทิศตะวันตก จด ถนนหลวง การก่อสร้างอาคารเรียนได้เสร็จเรียบร้อยใน พ.ศ. 2464 รวมค่าก่อสร้างทั้งสิ้น 8,826 บาท 29 สตางค์ และทำพิธีเปิดเมื่อวันที่ 20 พฤษภาคม 2464 ได้จัดงานฉลองอาคารเรียนหลังใหม่ พร้อมกับเปลี่ยนชื่อโรงเรียน “ ทรงวิทยา” เป็น โรงเรียนประจำอำเภอมุกดาหาร “ มุกดาลัย “ พ.ศ. 2495 นายสง่า ไทยยานนท์ นายอำเภอเมืองมุกดาหาร นายสมชาย จันทรผล ศึกษาธิการอำเภอ นายเบ็ง จันทรโคตร ครูใหญ่ ได้ขอเปลี่ยนชื่อจาก “มุกดาลัย” เป็น “มุกดาวิทยาลัย” แต่ไม่ได้รับอนุญาต จึงยังคงเป็นโรงเรียนมุกดาลัยอยู่เช่นเดิม โรงเรียนมุกดาลัยได้ดำเนินการปรับปรุงซ่อมแซมอาคารเรียนอยู่ตลอดเวลา เพื่อให้เหมาะสมกับจำนวนนักเรียนที่เพิ่มขึ้นอยู่ตลอดเวลาในปี พ.ศ. 2497 นายชูสง่า ไชยพันธ์ นาย นินทร์ ศิริมาตย์ ศึกษาธิการ นายเบ็ง จันทรโคตร ครูใหญ่ได้จัดสร้างโรงอาหาร ห้องน้ำ ห้องส้วม ขึ้นในปี พ.ศ. 2501 เกิดวาตภัยร้ายแรง อาคารได้รับความเสียหาย จึงของบประมาณซ่อมแซมใน พ.ศ. 2502 โดยได้รับงบประมาณ 22,000 บาท ในสมัย นายสิทธิ์ ณ นครพนม เป็นนายอำเภอ นายมานะ อินทรเจริญศักดิ์ เป็นศึกษาธิการอำเภอ พ.ศ. 2504 โรงเรียนได้จัดการเรียนการสอนตามแผนการศึกษาชาติ พ.ศ. 2503 จัดการเรียนการสอนตั้งแต่ชั้นประถมศึกษาปีที่ 1 ถึง ชั้นประถมศึกษาปีที่ 7 โดยในปีแรก พ.ศ. 2504 ได้เปิดสอนชั้นประถมศึกษาปีที่ 5 โดยขอยืมใช้อาคารเรียนโรงเรียนมุกดาหารเป็นห้องเรียน และเปิดถึงชั้นประถมศึกษาปีที่ 7 ในปี พ.ศ. 2506 และในปี พ.ศ. 2504 นี้ นายเบ็ง จันทรโคตร และคณะครูโรงเรียนมุกดาลัยได้ขอบริจาคเงินจากประชาชน จำนวน 9,650 บาท สร้างอาคารเรียนชั่วคราวขนาด 3 ห้องเรียน และต่อเติมหอประชุมให้ใช้เป็นห้องเรียนได้ 6 ห้องเรียน พ.ศ. 2506 คณะกรรมการศึกษา และผู้มีจิตศรัทธาได้ร่วมกันสร้างอาคารเรียน 5 ห้องเรียน และกรมสามัญศึกษาได้ให้งบประมาณต่อเติมพื้นคอนกรีตหอประชุม 5,000 บาท พ.ศ. 2509 โรงเรียนมุกดาลัยได้โอนไปสังกัดองค์การบริหารส่วนจังหวัดกระทรวงมหาดไทย และได้สร้างอาคารเรียนครึ่งตึกครึ่งไม้โดยใช้งบประมาณ 100,000 บาท พ.ศ. 2513 นายเฉิดศักดิ์ แสนวิเศษ ได้มาดำรงตำแหน่งครูใหญ่ และ อาจารย์ใหญ่ในเวลาต่อมา และในปีนี้ได้รับงบประมาณก่อสร้างอาคารไม้ชั้นเดียว จำนวน 103,000 บาท พ.ศ. 2514 ได้งบประมาณสร้างอาคารเรียนสองชั้น 1 หลัง พ.ศ. 2515 ได้รับงบประมาณก่อสร้างอาคารโรงฝึกงานขนาดกว้าง 6 เมตร ยาว 15 เมตร จำนวน 1 หลัง พ .ศ. 2516 นายเกษียร ป. วิเศษสุนทร ได้รับแต่งตั้งให้รักษาการในตำแหน่งอาจารย์ใหญ่ พ.ศ. 2517 ได้รับงบประมาณสร้างอาคารเรียนครึ่งตึกครึ่งไม้จำนวน 1 หลัง พ.ศ. 2520 ได้รับงบประมาณสร้างอาคารเรียนครึ่งตึกครึ่งไม้สองชั้น จำนวน 1 หลัง และยุวสมาคมแห่งประเทศไทยมุกดาหาร ได้สร้างสนามบาสเกตบอลพื้นคอนกรีต ขนาดกว้าง 10 เมตร ยาว 15 เมตร และผู้ปกครองนักเรียนได้สร้างเวทีกลางแจ้งให้ ขนาดกว้าง 6 เมตร ยาว 12 เมตร สูง 1 เมตร พ.ศ. 2522 นายเกษียร ป. วิเศษสุนทร ได้รับแต่งตั้งเป็นอาจารย์ใหญ่ ได้รับงบประมาณก่อสร้างอาคารเรียนครึ่งตึกครึ่งไม้สองชั้น จำนวน 1 หลัง พ.ศ. 2523 สมาคมครู ผู้ปกครองนักเรียนได้ก่อสร้างถนนคอนกรีต ขนาด กว้าง 4 เมตร ยาว 61 เมตร หนา 15 เซนติเมตร ให้โรงเรียน และเมื่อวันที่ 1 ตุลาคม พ.ศ. 2523 ทางราชการได้โอนโรงเรียนไปสังกัดสำนักงานคณะกรรมการการประถมศึกษาแห่งชาติ กระทรวงศึกษาธิการ พ.ศ. 2525 นายรังสิต ยศยังเยาว์ ได้บริจาคเงิน 25,000 บาท สร้างป้ายนามชื่อ โรงเรียนมุกดาลัย เพื่อเป็นอนุสรณ์ 200 ปี กรุงรัตนโกสินทร์ พ.ศ. 2527 ยุวสมาคมแห่งประเทศไทยจังหวัดมุกดาหาร ได้สร้างลานคอนกรีตอเนกประสงค์ ขนาดกว้าง 21 เมตร ยาว 36 เมตร ให้โรงเรียน และได้รับงบประมาณก่อสร้างอาคารเรียน 3 ชั้น และ สปช. 406/2526 โดยมีสำนักงานการประถมศึกษาจังหวัดมุกดาหารยืมใช้เป็นอาคารสำนักงาน พ.ศ. 2528 ไ ด้รับงบประมาณก่อสร้างอาคารอเนกประสงค์และ สปช. 206/3526จำนวน 1 หลัง งบประมาณ 1,140,000 บาท วันที่ 1 พฤษภาคม พ.ศ. 2529 นายเกษียร ป. วิเศษสุนทร ได้ลาออกจากราชการ โดยมีนายรู้ ราชิวงค์ รักษาการในตำแหน่ง พ.ศ. 2530 นายโพธิ์ เชื้อหาญ ได้รับแต่งตั้งให้เป็น ผู้อำนวยการโรงเรียนมุกดาลัย ถึง 30 กันยายน 2531 เมื่อเกษียณอายุราชการ นายทองสุข ราชิวงศ์ รักษาการในตำแหน่ง เมื่อวันที่ 30 มกราคม พ.ศ. 2532 นายปรีชา ทองบพิตร ได้รับแต่งตั้งเป็น ผู้อำนวยการโรงเรียนมุกดาลัย ได้ขอปรับปรุงกำหนดตำแหน่งเป็นผู้อำนวยการโรงเรียนระดับ 8 และผู้ช่วยผู้อำนวยการโรงเรียนได้รับแต่งตั้งเป็นระดับ 7 ทุกคน พ.ศ. 2532 - 2536 ได้รับงบประมาณจากทางราชการ จำนวน 4 รายการ คือ ปรับปรุงสนามฟุตบอล สร้างสนามวอลเลย์บอล ถนคอนกรีต ปรับปรุงระบบประปา ซ่อมแซมไฟฟ้าในโรงเรียนและนอกจากนั้นชุมชนยังได้บริจาคเงินเพื่อสร้างและปรับปรุงดานอาคารสถานที่ให้แก่โรงเรียน ดังนี้ ปรับปรุงซุ้มประตูพิทักษ์สันติราษฏร์ ซุ้มประตูแก้วกินรี ถนนคอนกรีต สร้างซุ้มประตู เทวาภิบาล ซุ้มประตูคุ้มเจ้าเมือง สร้างสวนสุขภาพราวิน ธนบัตร สนามเด็กเล่น ลานคอนกรีต ทางเท้าร่องระบายน้ำรอบอาคารเรียน ในเดือนมีนาคม พ.ศ. 2537 นายปรีชา ทองบพิตร ได้รับการแต่งตั้งเป็น ผู้อำนวยการโรงเรียนระดับ 9 จนถึงเดือน กันยายน พ.ศ. 2537 ได้เกษียณอายุราชการ โดยมีนายอมร ศรีสุริยจันทร์ เป็นผู้รักษาการในตำแหน่ง วันที่ 28 เดือนตุลาคม พ.ศ. 2537 นายจณัตว์ โภคสวัสดิ์ ได้รับการแต่งตั้งให้ดำรงตำแหน่ง ผู้อำนวยการโรงเรียนมุกดาลัย วันที่ 13 เดือน พฤษภาคม พ.ศ. 2541 นายพยุงพงษ์ บุญเติม ได้รับการแต่งตั้งให้ดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการโรงเรียนมุกดาลัย จนมาถึง 30 กันยายน 2551 วันที่ 27 เดือน ตุลาคม 2551 นายประทีป โรจนาพงษ์ ได้รับการแต่งตั้งให้ดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการโรงเรียนมุกดาลัย จนถึงปัจจุบัน